בינה מלאכותית מסייעת לרופאים לאבחן מחלות גנטיות נדירות בילדים

גם לאחר ריצוף גנומי, אנשים רבים עם מחלות נדירות אינם מקבלים אבחנה גנטית ברורה. כמחציתם נותרים ללא אבחנה גם אחרי בדיקות מקיפות ובחינה בידי מומחים. הנתונים הרפואיים שלהם עשויים להכיל רמזים, אך כדי למצוא אותם נדרש לעיתים לסרוק אלפי עד מיליוני וריאנטים גנטיים אפשריים, רשומות קליניות מפוזרות וספרות מדעית המשתנה במהירות.

ככל שמצטברים קשרים חדשים בין גנים למחלות, תיאורי מקרים וראיות לסיווג וריאנטים, עשויה להיפתח הדרך לפענוח מקרים שנותרו ללא פתרון.

חוקרים ממרכז מנטון לחקר מחלות יתום בבית החולים לילדים בבוסטון, מאוניברסיטת הרווארד ומ־OpenAI השתמשו במודל ה־reasoning של OpenAI, ‏o3 למחקר מעמיק, לניתוח מידע קליני וגנומי שהוסרו ממנו פרטים מזהים, מתוך 376 מקרים שנותחו בעבר ונותרו ללא פתרון. המודל הציע הסברים אפשריים בצירוף הראיות התומכות בהם, לבחינת חוקרים וקלינאים. לאחר בחינה בידי מומחים, בדיקות נוספות ואימות קליני, קבעו הרופאים אבחנות ב־18 מקרים — תוספת של 4.8% לתשואה האבחנתית לאחר הניתוח הקודם שביצעו מומחים. המחקר פורסם ב־18 ביוני 2026 בכתב העת NEJM AI, והוא מדגים כיצד תהליך מחקר בסיוע בינה מלאכותית יכול לעזור למומחים למצוא כיווני חקירה בבחינה מחודשת של כמה מהמקרים המורכבים ביותר.

רבים מהמקרים הללו נותרו ללא פתרון למרות שנים של ניתוח בידי מומחים. במחקר זה, o3 למחקר מעמיק של OpenAI סייע לחוקרים לזהות כיווני חקירה שנבחנו בהמשך בתהליכים קליניים מקובלים. הדבר מצביע על האפשרות להרחיב את היקף הניתוח החוזר התקופתי בהובלת מומחים, ככל שהידע מתפתח. המודל לא אבחן אף מטופל ולא קיבל שום החלטה קלינית. הוא הפיק השערות בצירוף הראיות התומכות בהן, כדי שמומחים יוכלו לבחון אותן, ובמקרים המתאימים לחקור אותן באמצעות בדיקות נוספות ולאמת אותן במעבדה קלינית.

תוצאה לא חד־משמעית בבדיקה גנטית אינה בהכרח סוף פסוק. תיאורי הפנוטיפ של המטופל, תוצאות הבדיקות וההיסטוריה המשפחתית שלו עשויים להיות מפוזרים בין מאגרי נתונים המשתמשים במזהים, בפורמטים ובמונחים שונים. קשה לקשר בין הרשומות האלה, ולכן גם מומחים עלולים להחמיץ אבחנה. לעיתים מומחים מרצפים את הגנום של ילד עוד לפני שנמצא קשר בין גן רלוונטי או הווריאנטים שלו לבין מחלה. עם התקדמות הידע המדעי, אותם נתונים עשויים לחשוף תשובות שלא היה אפשר למצוא בעבר.

ניתוח חוזר של מקרי מחלות נדירות הוא אתגר מדעי, אך גם אתגר של תחזוקה שוטפת. הגנום של המטופל עשוי להישאר ללא שינוי, אך הראיות הנוגעות אליו ממשיכות להשתנות: חוקרים קושרים גנים ווריאנטים חדשים למחלות, מעבדות מסווגות מחדש וריאנטים מוכרים, ובמאגרי מקרים ובמאמרים מצטברות תצפיות חדשות. כל עדכון עשוי להצדיק בחינה מחודשת של מקרה ישן שנותר ללא הכרעה. כך מצטבר במוסדות רבים מספר הולך וגדל של גנומים שיש לבחון מחדש לאור בסיס הידע המשתנה.

במחקר זה תכננו החוקרים את תהליך העבודה כך שהמודל ישמש שכבת reasoning המתמקדת במתן הסברים, מעל תהליכי הניתוח הגנומי הקיימים. במקום להחזיר רק גן ודירוג, המודל התבקש לחבר בין המאפיינים הקליניים, דפוס ההורשה, הראיות הנוגעות לווריאנט והספרות המדעית, ולגבש מהם הנמקה שבודק אנושי יוכל לבחון לעומק. 

לכל מקרה הרכיב הצוות חבילת מידע שהוסרו ממנה פרטים מזהים. היא כללה מונחים תקניים מאונטולוגיית הפנוטיפ האנושי לתיאור התמונה הקלינית של המטופל, לעיתים הערות קלינאים וכל אבחנה קלינית תיאורית שהייתה זמינה, מטא־נתונים כגון גיל ומגדר, וטבלת וריאנטים מסוננת. הטבלה כללה את מידת הנדירות של כל וריאנט, השפעתו החזויה על החלבון המקודד, סיווגו ב־ClinVar ואיכות האות בנתונים הזמינים של בני המשפחה. ברוב המקרים נכללו נתונים מהילד ומשני הוריו הביולוגיים.

הצוות ביקש מהמודל להציע את ההסבר המולקולרי הסביר ביותר ולהציג את הדרך שבה הגיע אליו. לאחר מכן בחנו החוקרים את הפלטים באמצעות אותה מסגרת ACMG/AMP המשמשת מעבדות קליניות לסיווג וריאנטים גנטיים. לפחות שני חברי צוות בחנו כל מועמד, חילוקי דעות נפתרו בהסכמה, ופלט של המודל מעולם לא נחשב לאבחנה. ממצא נחשב לאבחנה רק לאחר שמומחים מוסמכים בחנו את הראיות, הווריאנט סווג כפתוגני או כפתוגני בסבירות גבוהה, מעבדה בעלת הסמכת CLIA אימתה אותו, והצוות הקליני מסר את התוצאה למשפחה.

לפני ניתוח המקרים הלא פתורים, הצוות שיפר את תהליך העבודה באמצעות מקרים שכבר נקבעה בהם אבחנה. בתהליך זה זוהו הגן והווריאנט הנכונים בשתי הרצות חוזרות ב־48 מתוך 51 מקרים, שכללו מגוון מחלות נדירות. בקבוצה של 57 מקרי מחלות עצב־שריר, תהליך העבודה החזיר את האבחנה הנכונה בשתי הרצות חוזרות ב־45 מהמקרים. בקבוצה של 15 מקרים שנבדקו בריצוף גנום בקריאות ארוכות, התהליך זיהה את הגן הנכון בכל המקרים ואת שני האללים גורמי המחלה ב־12 מהם. הערכות אלה סייעו בפיתוח הפרומפט והצביעו על המקומות שבהם בחינה בידי מומחים נותרה חיונית.

ציוני הביטחון שהמודל דיווח עליהם תאמו את נכונות האבחנות במקרים שכבר פוענחו: ממוצע ציוני המינימום היה 85.6 בזיהויים שהיו נכונים בעקביות, לעומת 42.1 בזיהויים שגויים או כאלה שנכונותם לא הייתה ידועה. הציונים לא היו הסתברויות מכוילות, והצוות לא השתמש בהם כתחליף לראיות או להכרעה קלינית. עם זאת, הם סייעו לכוון את המומחים הבודקים להתמקד באבחנות האפשריות המבטיחות ביותר. 

לאחר מכן יישם הצוות את תהליך העבודה על ארבע קבוצות של מקרים שלא פוענחו בעבר: ילדים עם הפרעות נוירו־התפתחותיות, אנשים עם מחלות עצב־שריר נדירות, ילדים ובני נוער עם פסיכוזה מוקדמת, ומקרי מוות פתאומי בלתי צפוי בילדים. לא היו אלה מקרים חדשים שהמתינו לבדיקה ראשונה. רבים מהם כבר נבחנו בכמה תהליכי ניתוח מסחריים או מוסדיים ונדונו בצוותים רב־תחומיים.

לאחר שהמודל הציע מועמדים והמומחים השלימו את הבחינה והאימות הקליני, קבעו הרופאים אבחנות ב־4.8% מהמקרים. זהו שיעור צנוע אך משמעותי באוכלוסייה זו, שכן בדיקות קודמות בידי מומחים לא הביאו לפענוח המקרים. מחקרים דומים של ניתוח חוזר מדווחים על שיפור בשיעור חד־ספרתי במקרים שכבר נבדקו רבות; תשואות גבוהות יותר מתקבלות בדרך כלל במחקרים הכוללים מקרים חדשים או הפרעות מוכרות היטב הממתינות לאימות גנטי.

מתוך 18 האבחנות, 7 היו גילויים מחדש: אבחנות שנקבעו מחוץ לתהליך המחקר המקומי, אך לא הופיעו ברשומה שבחן הצוות. בכמה מקרים הווריאנטים כבר היו רשומים במאגרים ציבוריים כפתוגניים או כפתוגניים בסבירות גבוהה, מה שממחיש את האתגר התפעולי שבשילוב מידע ממקורות נתונים שונים.

באחד ממקרי הפסיכוזה המוקדמת, המודל הסיק שהתרחש שינוי מבני בגנום שלא הופיע בנתוני הקלט. הוא קישר בין רצף של זיהויי וריאנטים באיכות נמוכה בכרומוזום 22 לבין המאפיינים הלבביים, החיסוניים, הנוירו־התפתחותיים והפסיכיאטריים של הילד, והעלה השערה בדבר חסר באזור 22q11.2, הקשור לתסמונת דיג'ורג'. קיומו של הווריאנט המשוער אושר בריצוף גנום שנערך בהמשך.

אף שהפרומפט ביקש גורם יחיד שמקורו בגן אחד, המודל הצביע לעיתים על שני גנים שהסבירו טוב יותר תמונה קלינית מורכבת. במקרה אחד, וריאנטים בגנים LAMA2 ו־FOXP1 סייעו יחד להסביר מאפיינים שריריים ונוירו־התפתחותיים; במקרה אחר נמצא הסבר שלא זוהה קודם לכן, המערב שני גנים: TTN ו־SRPK3.

מעבר לאבחנות, המודל זיהה גם הסבר אפשרי חדש למנגנון של מחלה הנקראת ויטיליגו (בהקת). באחד המקרים הנוירו־התפתחותיים, המודל הצביע על חסר של 11 חומצות אמינו ב־S1PR1 אצל אדם עם ויטיליגו. הגן S1PR1 מקודד קולטן על פני התא, המעורב בהעברת אותות, בתנועת תאי חיסון ובתהליכים ביולוגיים ברקמות. המודל שילב ראיות המצביעות על כך שהחסר עשוי לשנות את מבנה הקולטן ואת העברת האותות, באופן שמפחית את ייצור הפיגמנט ובו בזמן מסייע לתאי חיסון להישאר בעור.

הקשר המוצע בין S1PR1 לוויטיליגו דורש אימות ניסויי נוסף, אך הוא ממחיש את התרומה המשמעותית האפשרית של בינה מלאכותית בהפיכת ממצאים מפוזרים מתחומי הביולוגיה המבנית, האימונולוגיה והגנטיקה הקלינית להשערות מוגדרות שניתן לבדוק.

הצוות זיהה גם אפשרות להרחבת טווח הפנוטיפים בקבוצת מחלות העצב־שריר. וריאנטים מזיקים בגנים HSPB8 ו־CDK13 לא תאמו במדויק את ההפרעות המוכרות ביותר הקשורות לגנים אלה. הדבר מצביע על ספקטרום קליני רחב יותר, שיידרשו מקרים נוספים ועבודת מעבדה כדי לבחון אותו.

מחקר זה מראה שמודל reasoning לשימוש כללי יכול לתרום לניתוח גנומי חוזר בדיעבד, באמצעות שילוב פנוטיפ, הורשה, הערות על וריאנטים, דפוסי איכות נתונים וספרות מדעית לכדי השערות שניתן לבחון. הוא גם מראה מדוע חשוב לבצע ניתוח חוזר תקופתי: חלק מהתשובות מתגלות רק לאחר שהידע מתקדם או שרשומות מפוזרות מאוחדות.

מחקר זה אינו ראיה לכך שעל מטופלים, קלינאים או לקוחות להשתמש במודלים של OpenAI לאבחון מחלות או לקבלת החלטות רפואיות. הוא אינו מתאר שימוש מיועד של לקוחות ב־o3 למחקר מעמיק של OpenAI, ב־ChatGPT או בכל מוצר אחר של OpenAI לצורכי אבחון, ואינו ממליץ על שימוש כזה. המודל לא אבחן אף משתתף; כל האבחנות נקבעו בידי רופאים ומומחים קליניים מוסמכים אחרים, באמצעות תהליכים מקובלים של בחינה, בדיקות ואימות קליני.

המחקר נערך בדיעבד, הקבוצות היו הטרוגניות, והבודקים היו חשופים לציוני הביטחון של המודל. החוקרים לא מדדו חיסכון בזמן, עלות, היקף העבודה של קלינאים, עומס עבודה עקב תוצאות חיוביות כוזבות או שינויים בטיפול. הם גם לא העריכו באופן שיטתי צורות אחרות של שונות גנטית, כגון וריאנטים מבניים, הרחבות של רצפים חוזרניים, שינויים בעומק האינטרונים או מוזאיקה גנטית.

מודלי שפה גדולים עלולים לפרש הקשר באופן שגוי או להפיק הסברים שנראים סבירים אך אינם עומדים בבחינה מעמיקה. לכן כל תוצאה עברה הכרעה אנושית ואימות קליני. המודל הרחיב את החיפוש ומיקד את הניתוח שביצעו בני אדם בהמשך; הוא לא החליט איזה מידע או איזו אבחנה יש למסור למשפחה.

במחקר נעשה שימוש במידע שהוסרו ממנו פרטים מזהים, ולא נעשה שימוש במידע רפואי מוגן מחוץ לסביבות מאושרות ולא הועבר מידע כזה אל מחוץ להן. הטמעה קלינית רחבה יותר תדרוש אותה הקפדה על פרטיות, אבטחה, אפשרות לביקורת ורגולציה מקומית הנדרשת בכל טיפול רפואי. גישה למודל אינה תחליף לתשתית ריצוף, לייעוץ גנטי, לבדיקות אימות או לשיקול דעת של מומחים.

במחקרים פרוספקטיביים רב־מרכזיים יש להשוות בין ניתוח חוזר בסיוע LLM לבין הפרקטיקה המקובלת מבחינת התשואה האבחנתית, הזמן עד לזיהוי מועמד, היקף העבודה של קלינאים, העומס הנובע מתוצאות חיוביות כוזבות, העלות וההשפעה על הטיפול. פרומפטים עם ניהול גרסאות, בדיקת מקורות, יומני ביקורת וכימות מכויל של אי־ודאות יהיו חשובים להבטחת שחזור התוצאות והבטיחות. גם במחקרים כאלה יידרשו קלינאים מוסמכים להעריך את הראיות, להזמין בדיקות מתאימות ולקבל כל החלטה בנוגע לאבחון או לטיפול.

במחקר זה נעשה שימוש ב־o3 למחקר מעמיק של OpenAI. מודלים חדשים יותר לשימוש כללי יכולים לחפש ולשלב חומר מדעי רב יותר, ואילו מערכות ייעודיות כמו GPT‑Rosalind נועדו לעבודה מעמיקה יותר במדעי החיים, לרבות חקר השפעותיהם של וריאנטים על מבנה החלבון ותפקודו. יכולות אלה לא נבדקו כאן, ויידרשו להן הערכות ובקרות גישה משלהן.

OpenAI סייעה בתמיכה במחקר הראשוני הזה, ואת השלב הבא יוביל מרכז מנטון באמצעות מענק מ־OpenAI Foundation. המענק יתמוך במאמץ הרחב יותר של המרכז לפתח עוזר בינה מלאכותית לגנטיקה, בעלות נמוכה וללא תלות בפלטפורמה מסוימת, שיסייע לצוותים קליניים לנתח מקרי מחלות נדירות במהירות ובעקביות רבה יותר.

בטווח הארוך, ההזדמנות המחקרית היא לבחון אם ניתוח חוזר בסיוע בינה מלאכותית ובהובלת מומחים יכול לעזור להבנה המדעית להתקדם בקצב התגליות. ההבטחה אינה שבינה מלאכותית תחליף אבחנה של רופא, אלא שכלי מחקר שנבדקו בקפידה עשויים לסייע למומחים לזהות ראיות שראוי לחקור. עבור אלפי משפחות, השאלות שנותרות היום ללא מענה אינן חייבות להישאר כך לתמיד.