GPT‑5 מפחית את עלות סינתזת החלבונים ללא תאים
בשיתוף עם Ginkgo Bioworks, יצרנו מעבדה אוטונומית מבוססת בינה מלאכותית והשגנו הפחתה של 40% בעלות ייצור החלבונים.
ראינו התקדמות מהירה בזכות בינה מלאכותית בתחומים כמו מתמטיקה ופיזיקה, שבהם אפשר לעיתים קרובות לבחון רעיונות בלי לפעול בעולם הפיזי. בביולוגיה המצב שונה. ההתקדמות עוברת דרך המעבדה, שבה מדענים עורכים ניסויים שדורשים זמן וכסף.
זה מתחיל להשתנות. מודלי חזית יכולים כעת להתחבר ישירות למערכות אוטומציה במעבדה, להציע ניסויים, לבצע אותם בהיקף נרחב, ללמוד מהתוצאות ולהחליט מה לעשות בהמשך. בחלקים נרחבים של מדעי החיים, צוואר הבקבוק הוא מחזורי הניסוי והשיפור, ומעבדות אוטונומיות נועדו להסיר את המגבלה הזאת.
בעבודה קודמת הראינו ש־GPT‑5 יכול לשפר פרוטוקולים של מעבדה רטובה באמצעות ניסויים בלולאה סגורה. כאן אנחנו מראים שאותה גישה יכולה להפחית את עלות ייצור החלבונים.
בשיתוף עם Ginkgo Bioworks(נפתח בחלון חדש), חיברנו את GPT‑5 למעבדת ענן — מעבדה רטובה אוטומטית המופעלת מרחוק באמצעות תוכנה, שבה רובוטים מבצעים ניסויים ומחזירים נתונים. השתמשנו במערך הזה, שבו המעבדה משולבת בלולאת המשוב, כדי לייעל תהליך ביולוגי נפוץ: סינתזת חלבונים ללא תאים (CFPS). במהלך שישה סבבי ניסויים בלולאה סגורה, המערכת בדקה יותר מ־36,000 הרכבים ייחודיים לתגובות CFPS על פני 580 פלטות במערכת אוטומטית. לאחר שקיבל גישה למחשב, לדפדפן אינטרנט ולמאמרים רלוונטיים, נדרשו ל־GPT‑5 שלושה סבבי ניסויים כדי לקבוע שיא חדש ב־CFPS בעלות נמוכה. הוא השיג הפחתה של 40% בעלות ייצור החלבונים (ושיפור של 57% בעלות הריאגנטים), בין היתר באמצעות הרכבי תגובה חדשים שעמידים יותר לתנאי התגובה הנפוצים במעבדות אוטונומיות.
סינתזת חלבונים ללא תאים (CFPS) היא דרך לייצר חלבונים בלי לגדל תאים חיים. במקום להחדיר DNA לתאים ולהמתין שייצרו חלבון, CFPS מפעילה את מנגנוני ייצור החלבונים בתוך תערובת מבוקרת. כך היא משמשת כלי מעשי לפיתוח ולבדיקה מהירים של אבות־טיפוס: מדענים יכולים לערוך ניסויים רבים במהירות ולמדוד את התוצאות עוד באותו יום.
חלבונים הם חלק מרכזי בתוצרים של הביולוגיה המודרנית. תרופות חשובות רבות מבוססות על חלבונים. בדיקות אבחון ומחקר רבות תלויות בחלבונים. בתעשייה, חלבונים משמשים כאנזימים שהופכים תהליכים כימיים לנקיים ויעילים יותר. חלבונים נמצאים אפילו בחומר הכביסה שלכם. כשייצור חלבונים נעשה מהיר וזול יותר, מדענים יכולים בדרך כלל לבדוק יותר רעיונות בתוך זמן קצר יותר, ולהפחית את העלות של הפיכת מחקר ראשוני למשהו שיועיל לאנשים בחיי היומיום.
CFPS כבר מועילה למחזורי ניסוי ושיפור כאלה. צוואר הבקבוק הוא שקשה לייעל אותה, ושהיא נעשית יקרה בהיקפים גדולים.
סינתזת חלבונים ללא תאים דורשת רכיבים מורכבים המקיימים ביניהם יחסי גומלין: תבנית ה־DNA המקודדת את החלבון המיועד לייצור, ליזט התאים (תערובת של מנגנונים תאיים מתוך התאים) ורכיבים ביוכימיים רבים, ממקורות אנרגיה ועד מלחים. קשה מאוד לנתח את המערכת כמכלול, ומחקרים(נפתח בחלון חדש) קודמים(נפתח בחלון חדש) רבים(נפתח בחלון חדש) השתמשו בסוגים שונים של למידת מכונה כדי להפחית את עלות ייצור החלבונים.
תערובות סטנדרטיות וערכות מסחריות לסינתזת חלבונים ללא תאים (CFPS) מתומחרות לעיתים קרובות בהתאם לקצב עבודה אנושי. מעבדות אוטונומיות יכולות לבצע אלפי תגובות בזמן שבו צוות אנושי עשוי לבצע עשרות. בהיקף כזה, עלות הריאגנטים הופכת לגורם המגביל.
קשה גם לייעל CFPS על סמך אינטואיציה בלבד. זו תערובת של רכיבים רבים שמשפיעים זה על זה. לשינויים קטנים עשויה להיות חשיבות, אבל כיוון ההשפעה לא תמיד ברור, וקשה למצוא את השילובים הטובים ביותר בלי לערוך ניסויים רבים. גישות קודמות הפחיתו עלויות, אבל ההתקדמות נוטה להיות הדרגתית, כי בדיקה יסודית של מרחב האפשרויות דורשת עבודה רבה.
שילבנו את GPT‑5 עם מעבדת הענן של Ginkgo Bioworks כדי ליצור מערכת אוטונומית בלולאה סגורה לייעול סינתזת חלבונים ללא תאים (CFPS).
GPT‑5 תכנן קבוצות של ניסויים. המעבדה ביצעה אותם. התוצאות הוזנו בחזרה למודל. המודל השתמש בנתונים כדי להציע את הסבב הבא. חזרנו על המחזור הזה שש פעמים.
GPT‑5 תכנן קבוצות ניסויים בפורמט סטנדרטי של פלטות בעלות 384 באריות, וביצע אותם במעבדת הענן של Ginkgo Bioworks. לאחר סיום הניסויים, מעבדת הענן העבירה את הנתונים בחזרה ל־GPT‑5, והמודל ניתח את התוצאות, גיבש השערות חדשות ותכנן את סבב הניסויים הבא.
כדי להבטיח שהלולאה תישאר בגבולות היכולות של מעבדה אוטונומית, הוספנו בדיקת תקינות קפדנית באמצעות קוד לפני ביצוע כל ניסוי. הבדיקה הבטיחה שהניסויים שתכננה הבינה המלאכותית ניתנים לביצוע פיזי בפלטפורמת האוטומציה. היא מנעה ״ניסויים על הנייר״ שנראים סבירים בטקסט, אבל אי אפשר לבצע אותם בתהליך עבודה רובוטי.
לאורך התהליך כולו, המערכת ביצעה יותר מ־36,000 תגובות CFPS על פני 580 פלטות במערכת אוטומטית. ההיקף הזה חשוב, כי הוא מאפשר לזהות דפוסים. בביולוגיה, תוצאות של ניסויים בודדים כוללות רעש רב. תפוקה ומחזורי ניסוי חוזרים מאפשרים להפריד בין אות לרעש אקראי. לאחר ש־GPT‑5 קיבל גישה למאמר ולכלים הרלוונטיים, נדרשו שלושה סבבי ניסויים וחודשיים כדי לקבוע שיא חדש: עלות ייצור חלבונים נמוכה ב־40% בהשוואה לנקודת הייחוס הטובה ביותר עד אז(נפתח בחלון חדש).
עגלות האוטומציה הניתנות לשינוי תצורה של Ginkgo Bioworks. קרדיט: Ginkgo Bioworks
מצאנו שהשיפורים נבעו מזיהוי שילובים שרכיביהם פועלים היטב יחד, ושמתפקדים היטב גם בתנאים המעשיים של אוטומציה בתפוקה גבוהה.
מצאנו ש־GPT‑5 זיהה הרכבי תגובה בעלות נמוכה שבני אדם לא בדקו קודם לכן בתצורה הזאת. סינתזת חלבונים ללא תאים (CFPS) נחקרת כבר שנים, אבל מרחב התערובות האפשריות עדיין גדול. כשאפשר להציע ולבדוק אלפי שילובים במהירות, אפשר למצוא במרחב הזה אזורים מועילים שקל לפספס בתהליך עבודה ידני.
מצאנו גם שניסויים בפלטות בתפוקה גבוהה שונים לעיתים קרובות מניסויים ידניים על שולחן המעבדה. אספקת החמצן עשויה להיות נמוכה יותר בתצורות תגובה בתפוקה גבוהה. גם הערבוב והגאומטריה עשויים להיות שונים. רוב תגובות ה־CFPS מייצרות הרבה יותר חלבון במבחנות מאשר בפלטות מיקרוטיטר, כי נפחים גדולים יותר מתאפיינים בדרך כלל בזמינות חמצן גבוהה יותר ובערבוב טוב יותר. למעשה, בתגובות בנפח נמוך בפלטות, GPT‑5 הציע תגובות רבות שהתעלו על התוצאה הטובה ביותר שהושגה עד אז, מיד לאחר שקיבל גישה למחשב לניתוח נתונים ולדפדפן לחיפוש מאמרים רלוונטיים. בסך הכול, GPT‑5 הציע שילובי ריאגנטים רבים שפעלו היטב תחת המגבלות של עבודה בתפוקה גבוהה, ובהם רבים שעמידים יותר בתנאי חמצן נמוך הנפוצים במעבדות אוטומטיות.
נוסף על כך, מצאנו שלשינויים קטנים בבופרים, ברכיבים לחידוש מקורות האנרגיה ובפוליאמינים הייתה השפעה גדולה ביחס לעלותם. אלה לא תמיד הפרמטרים הראשונים שחוקרים בוחרים לבחון, אבל בתפוקה גבוהה הם הופכים מהנחות רקע להשערות שאפשר לבדוק.
לבסוף, מבנה העלויות עצמו קבע מה חשוב. ב־CFPS, הליזט וה־DNA מהווים כיום את עיקר העלויות. לכן הגדלת התנובה היא האסטרטגיה בעלת ההשפעה הגדולה ביותר. אם אפשר להגדיל את כמות החלבון המיוצרת לכל יחידה של חומר גלם יקר, אפשר להפחית משמעותית את העלות עוד לפני שמחפשים חיסכון שולי במקומות אחרים.
לאורך שישה סבבי ניסויים אוטונומיים, המערכת שיפרה בהתמדה את סינתזת החלבונים ללא תאים, תוך הורדת עלויות והגדלת תנובת החלבון. התוצאות מוצגות כעלות תגובה מול ריכוז החלבון בכל סבב, והשילובים המיטביים בין השניים יוצרים חזית. הנקודות הגדולות מסמנות את העלות הנמוכה ביותר לגרם שהושגה בכל סבב, והכוכב והקו המנוקד מציינים את אמת המידה המתקדמת ביותר שהושגה קודם לכן בפלטות של 384 באריות (אולסן ועמיתיו, 2025). מבט מקרוב על הסבבים המאוחרים מדגיש את השיפורים האחרונים, וסיכום לפי סבבים מראה כיצד העלות הנמוכה ביותר לגרם יורדת לאורך זמן.
התוצאות האלה הודגמו בחלבון אחד, sfGFP, ובמערכת אחת לסינתזת חלבונים ללא תאים (CFPS). עדיין צריך להראות שהן תקפות גם לחלבונים אחרים ולמערכות CFPS אחרות.
אספקת החמצן וגאומטריית התגובה עשויות להשפיע מאוד על התנובה, וגורמים אלה עשויים להשתנות בין היקפי עבודה שונים. חלק מהשיפורים עשויים להיות רגישים לתנאים האלה, והבנת הרגישויות הללו היא חלק מהעבודה בהמשך.
נדרש פיקוח אנושי על שיפור הפרוטוקולים ועל הטיפול בריאגנטים. המערכת יכולה לתכנן ניסויים ולפרש את תוצאותיהם, אבל עבודת המעבדה עדיין כרוכה בפרטים מעשיים הדורשים מפעילים מנוסים.
אנחנו מתכננים ליישם אופטימיזציה המשלבת מעבדה בלולאת המשוב בתהליכי עבודה ביולוגיים נוספים, שבהם מחזורי ניסוי ושיפור מהירים יותר יכולים לאפשר התקדמות. אנחנו רואים במעבדות אוטונומיות כלי משלים למודלים. מודלים יכולים להציע תוכניות, אבל בסופו של דבר ביולוגיה עדיין דורשת בדיקות ומחזורי ניסוי ושיפור. סגירת הלולאה בין יצירת רעיונות לעריכת ניסויים היא הדרך להפוך רעיונות מבטיחים לתוצאות שעובדות בפועל.
לצד עבודתנו להאצת ההתקדמות המדעית בבטחה ובאחריות, אנחנו פועלים גם להעריך ולהפחית סיכונים, במיוחד בתחום הביטחון הביולוגי. התוצאות האלה מראות שמודלים יכולים לנתח בעיות במעבדה הרטובה כדי לשפר פרוטוקולים. עשויות להיות לכך השלכות על הביטחון הביולוגי, ואנחנו מעריכים ומצמצמים אותן באמצעות Preparedness Framework שלנו. אנחנו מחויבים לבנות אמצעי הגנה נחוצים ומותאמים לדקויות, ברמת המודל והמערכת, כדי להפחית את הסיכונים האלה, ולפתח גם הערכות למעקב אחר רמות הסיכון הנוכחיות.
אנחנו מודים לשותפינו ב־Ginkgo Bioworks ולצוותים שסייעו לתכנן, להפעיל ולתמוך במעבדת הענן האוטומטית שאפשרה את העבודה הזאת.
