Tūkstošiem MI aģentu atklāj jaunus pavedienus bioloģiskajos datos

Kā būtu, ja zinātnieki varētu atklāt jaunus pavedienus Alcheimera un Parkinsona slimības izpētei dažu minūšu, nevis mēnešu laikā? Sadarbojoties OpenAI, PerturbAI⁠(atveras jaunā logā) un Scripps Research⁠(atveras jaunā logā), tika izmantoti tūkstošiem MI aģentu, kuru pamatā ir GPT‑Rosalind⁠(atveras jaunā logā), lai tikai 32 minūtēs analizētu un interpretētu esošos eksperimentālos datus par miljoniem peļu smadzeņu šūnu⁠(atveras jaunā logā). Aģenti sasaistīja gēnu darbības traucējumu ietekmi ar zinātniskajā literatūrā aprakstītajiem atklājumiem, atklājot negaidītas bioloģiskas saiknes, kas var palīdzēt zinātniekiem izprast slimības un noteikt pētniecības virzienus jaunu ārstēšanas metožu izstrādei. Šis darbs parāda, kā MI var palīdzēt pētniekiem pilnīgāk izpētīt to, ko atklāj plaša mēroga bioloģiskie eksperimenti.

Mūsdienu eksperimentos tiek iegūts daudz vairāk datu, nekā zinātnieki spēj rūpīgi izpētīt. Pētnieki tagad var izmainīt tūkstošiem gēnu un izmērīt šo izmaiņu ietekmi miljonos šūnu. Taču, lai saprastu, ko šie rezultāti nozīmē cilvēku slimību kontekstā, sarežģītie eksperimentu atklājumi jāsasaista ar gadu desmitos uzkrātām, izkliedētām zinātniskām zināšanām. Tieši šeit MI var palīdzēt zinātniekiem atklāt daudzsološus pavedienus, kas citādi varētu palikt nepamanīti.

Komanda sadalīja analīzes darbu starp tūkstošiem MI aģentu, kuru pamatā ir GPT‑Rosalind. Šo pieeju mēs saucam par izkliedētu bioloģisko spriestspēju. Aģenti izpētīja visu smadzeņu CRISPR atlantu⁠(atveras jaunā logā) — datu kopu, kas parāda, kā gēnu darbības traucēšana ietekmē dažādus šūnu tipus visās peles smadzenēs. Katrs aģents pētīja viena gēna darbības traucēšanu, analizēja šūnu reakcijas, meklēja zinātniskajā literatūrā un piedāvāja rezultātu skaidrojumus. Viņu ziņojumi tika apvienoti spriestspējas atlantā, kas sasaista gēnus, ietekmi uz šūnām, attiecīgās publikācijas un iespējamos bioloģiskos mehānismus.

Pētnieku komanda lēsa, ka līdzvērtīga cilvēku veikta analīze un literatūras izpēte, aplūkojot pa vienai perturbācijai, aizņemtu vairākus mēnešus līdz pat gadam. Aģenti atkārtoja cilvēku veiktajās analīzēs gūtos atklājumus un vienlaikus atrada papildu pavedienus. Arī to vērtējumi par novitāti un zinātnisko vērtību saskanēja ar ekspertu vērtējumiem, kuri nezināja vērtējamā materiāla izcelsmi. Šie atklājumi palīdz noteikt prioritātes turpmākajiem eksperimentiem, kas nepieciešami, lai pārbaudītu piedāvātos bioloģiskos mehānismus.

Dažas no šīm atziņām sniedz jaunus pavedienus smadzeņu slimību izpratnei. Aģenti atklāja negaidītas atšķirības divu ar slimību saistītu gēnu ietekmē uz smadzeņu šūnām, kā arī iespējamu saikni starp holesterīna regulāciju un neirodeģenerāciju. Šie atklājumi varētu palīdzēt zinātniekiem izpētīt, kā slimība attīstās un kurus procesus varētu ietekmēt nākotnes ārstēšanas metodes.

Pētnieki var sākt šo atklājumu izpēti jau šodien. Spriestspējas atlants ir pieejams⁠(atveras jaunā logā), un tas ļauj zinātniekiem salīdzināt saistītus gēnus, pētīt negaidītas reakcijas un noteikt daudzsološus pavedienus turpmākai izpētei. Jauni atklājumi bieži rodas, kad dažādu nozaru pētnieki apvieno savas zināšanas un negaidītos veidos sasaista jau pazīstamas idejas. MI var palīdzēt veidot šādas saiknes daudz plašākā mērogā, sasaistot jaunus datus ar dažādās nozarēs izkliedētām zināšanām. Iespējas neaprobežojas tikai ar ātrāku datu analīzi. Apvienojot MI ar eksperimentālo bioloģiju, cilvēku zināšanām un zinātnisko literatūru, mēs varam palīdzēt zinātniekiem vairāk datu pārvērst pārbaudāmās idejās.

Daži no interesantākajiem eksperimenta pavedieniem atrodas ārpus tā jautājuma robežām, kuru zinātnieki sākotnēji iecerējuši pētīt. Datu kopā, kas aptver tūkstošiem perturbāciju, šos pavedienus ir viegli nepamanīt.

Aģenti atklāja negaidītu atšķirību starp Tsc1 un Tsc2 — diviem gēniem, kas kopīgi kontrolē mTOR, nozīmīgu šūnu augšanas, vielmaiņas un novecošanas regulatoru. Jebkura no šiem gēniem darbības traucēšana līdzīgi ietekmēja vairākas neironu grupas. Taču smadzenītēs, kas palīdz koordinēt kustības, Tsc2 darbības traucēšana mainīja vairāku desmitu neironu saziņā iesaistītu gēnu aktivitāti, savukārt Tsc1 darbības traucēšana radīja tikai nelielas izmaiņas.

Šī atšķirība var būt nozīmīga cilvēku slimību kontekstā. Cilvēkiem ar tuberozo sklerozi smadzenīšu anomālijas ir cieši saistītas ar TSC2 mutācijām. Lai gan zāles, kas samazina mTOR aktivitāti, var ārstēt noteiktus smadzeņu audzējus un krampju lēkmes, ar šo slimību saistītās mācīšanās un uzvedības grūtības joprojām ir sarežģīti mazināt. Aģenti noteica konkrētu neironu grupu un šūnu izmaiņas, ko vērts pētīt: kuras izmaiņas varētu novērst esošās zāles, un kuras varētu norādīt uz jaunām ārstēšanas pieejām? Tas pētniekiem sniedz konkrētākus jautājumus, uz kuriem meklēt atbildes laboratorijā.

Vai viens aģents, kura rīcībā ir visa datu kopa, varētu paveikt tikpat daudz kā tūkstošiem aģentu, kas strādā paralēli? Mēs to pārbaudījām, nemainot modeli un pieejamos resursus. Pieaugot darba apjomam, viens aģents izskatīja aizvien mazāk literatūras un pie lielākā darba apjoma atsaucās tikai uz 11 avotiem, savukārt izkliedētie aģenti atsaucās uz vairāk nekā 700 avotiem. Arī eksperti deva priekšroku izkliedēto aģentu interpretācijām.

Zinātnieku laiks ir ierobežots, tāpēc viņi bieži koncentrējas uz izteiktākajiem signāliem datos. Izkliedēti aģenti var palīdzēt izpētīt plašāku reakciju klāstu, tostarp vāji izteiktas vai negaidītas reakcijas, un sasaistīt tās ar atbilstošu zinātnisko literatūru. Aģentu paralēla darbība ļauj vienlaikus pētīt daudzas perturbācijas. Tas palīdz zinātniekiem pilnīgāk izpētīt eksperimenta rezultātus un atklāt daudzsološus pavedienus, kas citādi varētu palikt nepamanīti.

Atklājums kļūst vērtīgāks, ja tas norāda uz eksperimentu, ko ir vērts veikt. Vienu šādu pavedienu aģenti atrada saistībā ar DCTN1 — gēnu, kura mutācijas izraisa Perija sindromu, neirodeģeneratīvu slimību ar Parkinsona slimībai līdzīgiem simptomiem.

DCTN1 piedalās vielu un šūnas struktūru transportā neironu iekšienē. Visu smadzeņu CRISPR atlantā Dctn1 darbības traucēšana palielināja holesterīna sintēzē iesaistīto gēnu ekspresiju. Aģenti sasaistīja šo novērojumu ar pētījumiem, kas liecina, ka holesterīna transporta traucējumi var likt šūnām ražot vairāk holesterīna. Tas radīja jautājumu turpmākiem eksperimentiem: vai DCTN1 darbības traucēšana varētu mainīt holesterīna sadalījumu neironos un vai šīs izmaiņas varētu veicināt neirodeģenerāciju? Ja tā, vai normāla holesterīna sadalījuma atjaunošana varētu palīdzēt aizsargāt neironus?

Arī eksperti šo hipotēzi uzskatīja par jaunu, nozīmīgu un turpmākas izpētes vērtu. Šis piemērs parāda, kā negaidīta rezultāta sasaistīšana ar esošajām zināšanām var pārvērst pavedienu pārbaudāmā idejā un, iespējams, pavērt jaunu virzienu slimības ārstēšanā.

Zinātniekiem joprojām ir galvenā loma atklājumu tapšanā. Atklājot vairāk daudzsološu pavedienu, MI var palīdzēt pētniekiem izlemt, kuras idejas attīstīt, plānot eksperimentus un interpretēt rezultātus. Mērķis ir vairāk bioloģiskajos eksperimentos iegūtās informācijas pārvērst zināšanās, kas laika gaitā var palīdzēt virzīt labāku zāļu izstrādi.