Met duizenden AI-agents nieuwe aanknopingspunten vinden in biologische data

Wat als wetenschappers in enkele minuten nieuwe aanwijzingen over alzheimer en parkinson konden vinden, in plaats van in maanden? OpenAI, PerturbAI⁠(opent in een nieuw venster) en Scripps Research⁠(opent in een nieuw venster) zetten samen duizenden AI-agents op basis van GPT‑Rosalind⁠(opent in een nieuw venster) in om bestaande experimentele data van miljoenen hersencellen van muizen⁠(opent in een nieuw venster) in slechts 32 minuten te analyseren en te interpreteren. De agents brachten de effecten van genverstoringen in verband met bevindingen uit de wetenschappelijke literatuur. Zo ontdekten ze onverwachte biologische verbanden die wetenschappers kunnen helpen ziekten te begrijpen en onderzoeksrichtingen voor nieuwe behandelingen te vinden. Dit werk laat zien hoe AI onderzoekers kan helpen meer te halen uit wat grootschalige biologische experimenten aan het licht brengen.

Moderne experimenten leveren veel meer data op dan wetenschappers grondig kunnen onderzoeken. Onderzoekers kunnen nu duizenden genen aanpassen en de effecten daarvan in miljoenen cellen meten. Maar om te begrijpen wat die resultaten betekenen voor ziekten bij mensen, moeten complexe experimentele bevindingen worden verbonden met tientallen jaren aan verspreide wetenschappelijke kennis. Juist hierbij kan AI wetenschappers helpen veelbelovende aanknopingspunten te vinden die anders mogelijk onopgemerkt blijven.

Het team verdeelde de analyse over duizenden AI-agents op basis van GPT‑Rosalind, een aanpak die we gedistribueerde biologische redenering noemen. De agents onderzochten een CRISPR-atlas van het volledige brein⁠(opent in een nieuw venster): een dataset die laat zien hoe genverstoringen verschillende celtypen in het hele muizenbrein beïnvloeden. Elke agent onderzocht een genverstoring, analyseerde cellulaire reacties, doorzocht wetenschappelijke literatuur en stelde verklaringen voor de resultaten voor. Hun rapporten werden samengevoegd tot een redeneringsatlas die genen, cellulaire effecten, relevante publicaties en mogelijke biologische mechanismen met elkaar verbindt.

Het onderzoeksteam schatte dat een vergelijkbare analyse en literatuurstudie door mensen, waarbij steeds één perturbatie wordt onderzocht, maanden tot een jaar zou duren. De agents reproduceerden bevindingen uit menselijke analyses en vonden daarnaast nieuwe aanknopingspunten. Ook hun inschattingen van het vernieuwende karakter en de wetenschappelijke waarde kwamen overeen met de oordelen van menselijke experts in een geblindeerde beoordeling. Deze bevindingen helpen bepalen welke vervolgexperimenten prioriteit verdienen om de voorgestelde biologische mechanismen te toetsen.

Sommige van deze inzichten bieden nieuwe aanknopingspunten om hersenziekten te begrijpen. De agents ontdekten onverwachte verschillen in de manier waarop twee ziektegebonden genen hersencellen beïnvloeden, evenals een mogelijk verband tussen cholesterolregulatie en neurodegeneratie. Deze bevindingen kunnen wetenschappers helpen onderzoeken hoe ziekten ontstaan en waar toekomstige behandelingen zouden kunnen aangrijpen.

Onderzoekers kunnen deze bevindingen vanaf vandaag verkennen. De redeneringsatlas is beschikbaar⁠(opent in een nieuw venster), zodat wetenschappers verwante genen kunnen vergelijken, onverwachte reacties kunnen onderzoeken en veelbelovende aanknopingspunten voor vervolgonderzoek kunnen vinden. Nieuwe ontdekkingen ontstaan vaak wanneer onderzoekers uit verschillende vakgebieden hun expertise bundelen en bekende ideeën op onverwachte manieren met elkaar verbinden. AI kan zulke verbanden op veel grotere schaal leggen door nieuwe data te koppelen aan kennis die over verschillende disciplines verspreid is. De mogelijkheden gaan verder dan snellere data-analyse. Door AI te combineren met experimentele biologie, menselijke expertise en wetenschappelijke literatuur, kunnen we wetenschappers helpen meer van hun data om te zetten in toetsbare ideeën.

Sommige van de interessantste aanwijzingen uit een experiment liggen buiten de oorspronkelijke onderzoeksvraag. In een dataset met duizenden perturbaties worden zulke aanwijzingen gemakkelijk over het hoofd gezien.

De agents ontdekten een onverwacht verschil tussen Tsc1 en Tsc2, twee genen die samen mTOR reguleren, een belangrijke regelaar van celgroei, stofwisseling en veroudering. Verstoring van elk van beide genen had vergelijkbare effecten in verschillende groepen neuronen. Maar in de kleine hersenen, die helpen bewegingen te coördineren, veranderde verstoring van Tsc2 de activiteit van tientallen genen die betrokken zijn bij de communicatie tussen neuronen, terwijl verstoring van Tsc1 weinig verandering teweegbracht.

Dat verschil kan relevant zijn voor ziekten bij mensen. Bij mensen met tubereuze sclerose zijn afwijkingen in de kleine hersenen sterk gekoppeld aan TSC2-mutaties. Medicijnen die de mTOR-activiteit verminderen, kunnen bepaalde hersentumoren en epileptische aanvallen behandelen. De leer- en gedragsproblemen die met de ziekte samenhangen, blijven echter moeilijk aan te pakken. De agents wezen een specifieke groep neuronen en cellulaire veranderingen aan die nader onderzoek verdienen: welke veranderingen kunnen bestaande medicijnen corrigeren, en welke kunnen wijzen op nieuwe behandelmethoden? Dit geeft onderzoekers concretere vragen om in het lab te toetsen.

Kan één agent met toegang tot de volledige dataset net zo goed presteren als duizenden agents die parallel werken? We testten dit met hetzelfde model en dezelfde beschikbare middelen. Naarmate de hoeveelheid werk toenam, doorzocht de afzonderlijke agent minder literatuur. Bij de grootste werklast haalde deze slechts 11 bronnen aan, tegenover meer dan 700 voor de gedistribueerde agents. Ook menselijke experts gaven de voorkeur aan de interpretaties van de gedistribueerde agents.

Wetenschappers hebben beperkte tijd en richten zich vaak op de sterkste signalen in hun data. Gedistribueerde agents kunnen helpen een breder scala aan reacties te onderzoeken, ook subtiele of onverwachte, en deze in verband te brengen met relevante wetenschappelijke literatuur. Door de agents parallel te laten werken, kunnen veel perturbaties tegelijk worden onderzocht. Zo kunnen wetenschappers meer uit een experiment halen en veelbelovende aanknopingspunten vinden die anders mogelijk onopgemerkt blijven.

Een bevinding wordt waardevoller als deze aanleiding geeft tot een zinvol experiment. De agents vonden zo'n aanknopingspunt bij DCTN1, een gen waarvan mutaties het Perry-syndroom veroorzaken, een neurodegeneratieve ziekte met parkinsonachtige symptomen.

DCTN1 is betrokken bij het transport van stoffen binnen neuronen. In de CRISPR-atlas van het volledige brein leidde verstoring van Dctn1 tot een verhoogde expressie van genen die betrokken zijn bij de aanmaak van cholesterol. De agents brachten deze waarneming in verband met onderzoek dat erop wijst dat problemen met cholesteroltransport ertoe kunnen leiden dat cellen meer cholesterol aanmaken. Dit riep een vraag op voor vervolgexperimenten: kan verstoring van DCTN1 de verdeling van cholesterol binnen neuronen veranderen, en kunnen die veranderingen bijdragen aan neurodegeneratie? En zo ja, kan herstel van de normale cholesterolverdeling helpen neuronen te beschermen?

Ook menselijke experts vonden deze hypothese vernieuwend, belangrijk en het onderzoeken waard. Dit voorbeeld laat zien hoe het verbinden van een onverwacht resultaat met bestaande kennis een aanwijzing kan omzetten in een toetsbaar idee, en mogelijk in een nieuwe richting voor de behandeling van ziekten.

Wetenschappers blijven centraal staan bij het doen van ontdekkingen. Door meer veelbelovende aanknopingspunten bloot te leggen, kan AI onderzoekers helpen bepalen welke ideeën ze verder willen uitwerken, experimenten op te zetten en resultaten te interpreteren. Het doel is om meer informatie uit biologische experimenten om te zetten in kennis die op termijn richting kan geven aan de ontwikkeling van betere medicijnen.